Hệ thống gene HLA nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6 (band 6p21.3).

Riêng gene mã hóa cho chuỗi β2-microglobulin của MHC lớp I nằm trên nhiễm sắc thể 15 (15q21-q22.2) và không có tính đa dạng kiểu hình (gene này không được xem là thuộc hệ HLA).

Các chuỗi được mã hóa bởi các gene HLA có chung một số đặc điểm với các globulin miễn dịch và được xếp vào họ các phân tử globulin miễn dịch.

Trong khu vực các gene của hệ HLA còn có các gene của các thành phần khác của hệ miễn dịch (một số bổ thể, TNF α và β, lymphotoxin B) cũng như các gene CYP21A, CYP21B, TAP1 và TAP2...

Các gene HLA lớp I

Ba gene HLA-A, -B và -C mỗi gene mã hóa một chuỗi α của MHC lớp I (tương ứng với các phân tử HLA-A, -B và -C). Mỗi gene được tổ chức thành 8 exon: exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, sẽ bị cắt trong quá trình vận chuyển phân tử ở nội bào; các exon 2, 3, 4 mã hóa lần lượt cho các domain α1, α2 và α3; các exon 5, 6, 7, 8 mã hóa peptide liên kết, phần xuyên màng và phần nội bào của phân tử MHC cũng như vùng 3' không dịch mã.

Tính đa dạng tập trung ở các hai exon 2 và 3 (mã hóa cho α1 và α2 - vị trí gắn peptide).

Các gene HLA lớp II

Các gene HLA-D mã hóa cho các chuỗi α và β của MHC lớp II. Tổ chức của HLA-D đa dạng hơn của các gene thuộc MHC lớp I, bao gồm các locus HLA-DR (D-related), -DQ, -DP. Tại mỗi locus có hai gene A1 và B1 mã hóa tương ứng cho các chuỗi α và β cùng một số các pseudogene. Sự biểu hiện các gene thuộc HLA-DR rất phức tạp: tùy theo kiểu gene, một hoặc hai phân tử DR sẽ được giải mã.

Các gene MHC lớp II được tổ chức thành 5 hoặc 6 exon: exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, các exon 2, 3 mã hóa cho các domain ngoại bào; exon 4 mã hóa peptide liên kết, phần xuyên màng và đoạn đầu của phần nội bào; các exon 5 và 6 mã hóa đoạn cuối phần nội bào và vùng 3' không dịch mã.

3 đặc tính cơ bản của các gene HLA

• Di truyền theo bộ đơn bội: một người sẽ thừa hưởng nguyên một bloc gene HLA của cha và một bloc gene HLA của mẹ. Các gene HLA liên kết khá chặt chẽ, hiện tượng tái tổ hợp rất hiếm (khoảng 1 % giữa các locus B và DR).
• Tính đa dạng: nhiều locus có rất nhiều (lên đến hàng trăm) allen khác nhau. Đó là kết quả của các đột biến cổ xưa cũng như của hiện tượng chuyển gene.
• Hiện tượng đồng trội: cả hai allen (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện.

Danh pháp

Danh pháp hiện hành của các gene HLA:

Công thức chung của tên các allen là Tên gene + dấu * + mã số allen + mã số của sub-allen.

Thí dụ:

• HLA lớp I: A*1101 (A11,A11E theo các danh pháp cũ): locus HLA-A, allen 11, tiểu loại 01.
• HLA lớp II: HLA-DRB1*0101 (DR1,Dw1 theo danh pháp cũ): locus DRB1 (mã hóa chuỗi β1), allen 01, tiểu loại 01.